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动脉自旋标记技术，规范化与发展 曲建勋 吴冰 付士阔 张英魁 周振宇 中枢神经系统的灌注测量在临床中具有重要的价值。脑血管疾病，肿瘤，癫痫以及神经退行性疾病等均会体现于灌注的变化。动脉自旋标记技术（ASL），以可以自由扩散的水分子作为内源性对比剂，在原理上是唯一一种可以与金标准15O-PET相媲美的灌注技术[1]。自92年该技术提出至今，经过二十余年的发展，斟磨与沉淀；其间经过临床可行性研究，与包括15O-PET在内的灌注技术的比较检验，可重复性验证以及大量的临床检验，目前动脉自旋标记技术已广泛应用于各商用3.0T系统中[2]。其中以经过FDA认证的GE 3D ASL为代表。 
左图，动脉自旋标记技术白皮书《Recommended Implementation of Arterial Spin Labeled Perfusion MRI for Clinical Applications: A Consensus of the ISMRM Perfusion Study Group and the European Consortium for ASL in Dementia》，2014年MRM首刊封面。图中为2D与3D-FSE-SPIRAL灌注加权图像比较。 动脉自旋标记技术，依靠标记与非标记血液流经组织时引起的信号改变，依据模型定量测量组织的灌注值。依据灌注准备与测量分为动脉血的标记与数据采集这样两部分。在二十余年的发展中，从技术上讲，血液标记的方式与成像采集的方法均累积了大量的实现形式；从临床实践上说，由于早期缺少共识的实现，参数的选择与优化让这一技术呈现碎片化的态势。以标记方式为例，我们已将早期的层块翻转方法统称为脉冲式标记（pASL），这当中便包含了STAR & #40;Signal targeting with alternating RF& #41;[3], FAIR & #40;Flow-sensitive alternating inversion recovery& #41;[4], PICORE & #40;Proximal inversion with a control for off-resonance effects& #41;[5]，PULSAR（Pulsed star labeling of arterial regions）[6]与DIPLOMA & #40;Double inversions with proximal labeling of both tag and control images& #41;[7]等。在采样的选择上，受限于信噪比的考量，前期的研究中统一地采用低分辨的2D GRE-EPI。后期发展出的3D全脑容积覆盖成像，如FSE-SPIRAL与类EPI（GRASE）在头部的灌注测量中已展现了全面优于2D-EPI的测量质量。然而在目前的高端3.0T商用系统中，2D-EPI在部分系统中依旧被作为唯一的采样方式使用。与动脉自旋标记从早期的通用型技术逐渐演变为进行头部灌注测量的特型技术息息相关的是在过程中建立起的一套针对头部组合使用的背景抑制，流入抑制等方法。近年随着多室模型的引入以及随之而来的更复杂的灌注信号区分，血管抑制等模块亦使用于部分研究工作中。有鉴于技术组合使用的碎片化状态与ASL的发展势头，在2014年年初，包括ASL技术的发明者John A. Detre等在内的十四位行业巨擘于MRM封面合刊了ASL技术使用的白皮书《Recommended Implementation of Arterial Spin Labeled Perfusion MRI for Clinical Applications: A Consensus of the ISMRM Perfusion Study Group and the European Consortium for ASL in Dementia》[2]，系统介绍了ASL技术的发展与临床，包括临床科研中的推荐使用方法。 
左图，脉冲式动脉自旋标记技术原理。分别为EPISTAR，FAIR与PICORE[8] 动脉自旋标记的发展 引述一个例子，假定我们能够以最高的效率标记血液并假定被标记的血液从标记至采集过程中无弛豫发生，那么我们在绝对理想情况下所能标记的血液容积只占组织容积的2%。考虑到延迟测量的使用，T1衰减以及现实条件下小于100%的标记效率，实际中测量的灌注信号不及组织结构信号强度的1%。ASL的发展可以理解为对这样一个不及1%的信号进行稳定，准确测量的追求过程。 从标记方式上说，ASL分为脉冲式，连续式与伪连续式三种。脉冲式标记（pulsed ASL, pASL）同时翻转一个层块的血液，被标记血液进入成像区域的时刻不同，进入成像区域的实际翻转效率受损于T1弛豫影响；此外脉冲式标记往往需要进行大层块的翻转（EPISTAR）甚至全空间翻转（FAIR），远离磁体中心区域的实际翻转效率受限于射频脉冲的有效范围，这在大孔径短磁体系统中更为严重。连续式标记（continuous ASL, cASL）借助连续施加的射频与梯度实现流动血液的绝热翻转。这种标记方法能够即刻翻转即将流入成像区域的血液，保证流入血液的均一高效标记，提高较pASL高一倍的信噪比；同时标记层面靠近成像区域，射频与梯度的准确性能够得到最大程度的保证。但是连续式标记需要射频放大器与梯度放大器以100%的占空比开启长达2～3s，这对系统硬件提出了极高的要求。目前只有少数高端3.0T商用系统支持这一工作模式（静音MRA正是借助了连续式标记技术[9]）。连续式标记的发展一方面受限于硬件的制约，一方面贴近标记附近区域的磁化传递（MT）效应掩盖了灌注信号致使CBF的测量受到影响。伪连续式标记（pseudo-continuous ASL, pcASL）继承了连续式标记的优势，同时借由梯度与射频的等均值重构，消除了MT效应在成像区域的影响。目前伪连续式标记是ASL在头部的灌注测量中最为推崇的技术。 灌注信号的强度不及组织信号强度的1%，而ASL作为一种功能剪影技术对患者的运动更为敏感。背景的有效抑制是提高ASL鲁棒性的关键。目前的商用（通过FDA认证）或待商用实现中一致采用基于T1的背景抑制技术。通过双翻转（DIR）或三翻转（TIR）实现对灰质（GM）与白质（WM）的抑制。基于IR的背景抑制只能保证在特定的时刻实现理想的组织信号抑制，而3D容积成像可以最大限度地保证灌注信号在理想的时间点采集，同时确保标记后的延迟等待时间（Post labeling delay, PLD）一致。2D多层采样与此相比，受限于 在ASL技术完成从亚临床科研工作至全面临床化的飞跃前，谈及中枢神经系信噪比的影响，选层激发Cross-talk的干扰，背景抑制的折中与不等PLD时间的缺陷。实际上传统的ASL技术均是基于EPI或类EPI的笛卡尔K空间填充，这样的采集方式导致图像中难以去除的相位累积错误与变形。Spiral K空间填充消除了这一影响。与FSE信号读取相结合，实现了TE为10 ms的质子像3D采集，区别于其他TE高于30 ms的3D采集方式，最大限度地消除了T2/T2*的污染，确保了CBF的准确测量。 灌注的其他测量技术 统的灌注成像，大家更熟悉并常常采用动态磁敏感对比成像（Dynamic Susceptibility Contrast，DSC），该技术依靠对比剂团注通过时引起的R2*变化累积量与通过时间的比值取得灌注的相对测量，该方案基于血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）的完整以正确反映磁敏感变化与灌注间的关系。这一前提在临床使用中往往无法满足。梗塞后再灌注或者肿瘤区的新生血管常缺乏完善的血脑屏障，DSC技术在这些区域并不能真实的反应灌注的水 
上图，对比表明在急性期脑梗塞中ASL与DSC反应灌注效果类似。在反应再灌注中ASL明显优于DSC。再灌注的出现意味着血管麻痹和更容易转变为出血的区域。受到T1污染等影响，DSC无法真实反应灌注情况，ASL不依赖BBB的完整能更敏感显示再灌注的出现。[10] 平[10]。事实上，在不进行造影剂外渗修正的情况下，DSC技术常受到T1污染的影响而产生对rCBV，rCBF的错误估计[11]。此外，就钆剂的临床使用而言，来自梅奥诊所的研究者们发现钆造影剂可在脑中存留数年之久[12]。在过去的一年中，Radiology杂志刊出四篇与钆造影剂颅内沉积相关的研究工作。已有的研究结果再次触发了大家对于钆剂安全性的评估。在今年七月，FDA联合国家毒物研究中心再此展开对于临床反复使用钆造影剂的沉积危害的研究[13]。 目前MRI的影像诊断虽无法摆脱对于钆造影剂的依赖，不过动脉自旋标记技术的使用允许我们借助造影剂获得其他的参量，如在肿瘤的诊断与分级中可反应肿瘤周围新生血管渗透率的Ktrans等，这使多参量的联合诊断成为可能。 动脉自旋标记-Beyond 自14年初动脉自旋标记白皮书对ASL的临床使用提出规范化的指导，在随后的临床工作中产生了进一步的尝试包括搏动对于灌注的影响[14]以及长标记时间对灌注稳定性的提升等[15]。在临床科研中我们看到更多的工作关注于借助多期采集的动脉自旋标记技术进行丰富的血供动力学模型参量的计算，如动脉到达时间（Arterial transit time, ATT），动脉脑血容量（arterial Cerebral Blood Volume，aCBV）等。标记血液流经毛细血管网并最终进入静脉需要一个时间过程，在这一过程中的不同时刻，即不同的PLD时间采集的灌注加权图像会呈现不同的亮度[16]。借由分析灌注信号随PLD时间的变化能够依靠理论模型分析标记血液从标记层流经毛细血管床的时间，即动脉到达时间。这一时间为灌注的发生过程敲定了明确的时间戳，可用于修正在传统ASL中由于动脉到达时间过短或过长导致的对CBF的过低或过高估计，实现CBF的更精准测量。在一些脑血管类疾病中（Cerebrovascular Disease, CVD），完备的代偿的建立导致CBF并无明显的变化，然而供血路径的不同却可导致ATT时间的差异，这对于研究代偿储备的能力具有更大的价值。在ATT时间的计算方法中，分为非线性最小二乘函数拟合与加权映射两种方法。非线性拟合因缺乏数值计算的稳定性与鲁棒性，常因瑕疵数据引起对ATT时间的不切实际的估计[16]。非线性拟合往往需要采集更多的期相（超过十期）用于ATT时间的估计，这在临床研究中造成更长的扫描时间（接近十分钟）与更不稳定的图像质量。加权映射方法通过对理论模型的进一步分析处理，允许以更少的期相与更高的稳定性实现ATT时间的映射计算。 
上图：选择性动脉自旋标记技术（tASL）应用于烟雾病。患者右侧颈外动脉形成代偿灌注；右侧颈内动脉于对侧形成代偿支；椎基底供血枕顶叶。tASL在烟雾病的诊断与分级中有巨大的潜在应用价值。& #40;病例取自华山医院& #41; 
上图：67岁缺血性脑卒中患者，双侧大脑中动脉存在狭窄。分别进行了3D ASL（A，B）与tASL（B-D，F-H）标记。图中箭头所示为常规ASL中无异常灌注的区域，在tASL中可以看到箭头所示区域存在来自椎基底动脉的代偿供血。（病例取自苏北人民医院） 
上图：69岁女性，间断头晕半年，加重两周，左侧颈总末端狭窄，12号进行颈总内膜剥脱手术。在tASL中可以观察到左右颈内动脉在手术前后灌注区域的改变。对于慢性一侧颈内动脉狭窄的病人，在建立侧枝循环的过程中，脑血管灌注会再分配，同时大部分患侧都是灌注减低。当狭窄解除后，血流灌注再次进行再分配，大部分患者都是灌注增高。这种灌注的快速变化，会导致脑过度灌注综合症。所以我们在术后进行脑组织灌注再分配显示及其定量分析就显得尤为重要。（病例取自北京协和医院） 在对脑血管类疾病供血的精细研究中，具有血管选择性的动脉自旋标记技术（Territorial ASL, tASL）因建立起了供血源与灌注区域的直接联系，往往可以发挥更大的价值。结合超选择与血管编码技术（super-selective ASL, ssASL[17]；vessel-encoding ASL, veASL[18]），tASL可实现选择性地观察特定血管的供血灌注情况。这对于代偿支的灌注评估具有其他技术无可比拟的优势。 参考文献 [1] J. Detre, et al. Perfusion Imaging. MRM 1992 [2] D. Alsop, et al. Recommended Implementation of Arterial Spin Labeled Perfusion MRI for Clinical Applications: A Consensus of the ISMRM Perfusion Study Group and the European Consortium for ASL in Dementia. MRM 2014 [3] J. Wang, et al. Comparison of quantitative perfusion imaging using ASL at 1.5T and 4T. MRM 2002 [4] S. Kim. Quantitative of relative cerebral blood flow change by FAIR technique: application to functional mapping. MRM 1995 [5] E. Wang, et al. Implementation of quantitative perfusion imaging techniques for functional brain mapping using pASL. NMR Biomed 1997 [6] X. Golay, et al. PULSAR: a robust regional perfusion technique for high field imaging. MRM 2005 [7] G. Jahng, et al. Improved perfusion-weighted MRI by a novel DIPLOMA. MRM 2003 [8] R. Buxton. Introduction to Functional MRI: Principles and Techniques 2nd. 2009 [9] R. Irie, et al. Assessing Blood Flow in an Intracranial Stent: A feasibility study of MRA using a silent scan after stent-assisted coil embolization for anterior circulation aneurysms. AJNR 2015 [10] J. Wang, et al. The value of ASL perfusion imaging in acute ischemia stroke: Comparison with DSC MRI. Stroke 2012 [11] J. Boxerman, et al. Relative Cerebral Blood Volume Maps Corrected for Contrast Agent Extravasation Significantly Correlate with Glioma Tumor Grade, whereas Uncorrected Maps Do Not. [12] R. McDonald, et al. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MRI. Radiology 2015 [13] FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm455386 [14] Y. Li, et al. Cardiac-triggered pcASL: A cost-effective scheme to enhance the SNR of ASL. ISMRM 2015 [15] R. label. The many advantages of arterial spin labeling with long label duration. ISMRM 2015 [16] W. Dai, et al. Reduced Resolution Transit Delay Pre-scan for Quantitative Continuous Arterial Spin Labeling Perfusion Imaging. MRM 2012 [17] E. Wang. Vessel Encoded Arterial Spin-Labeling Using Pseudo-continuous Tagging. MRM 2007 [18] M. Helle, et al. Super-selective Pseudo-continuous Arterial Spin Labeling. MRM 2010
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