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摘要：近三十年来，MRI检查中含钆对比剂广泛使用，临床诊断价值不断提高。虽然有钆对比剂不良反应被发现，但只要规范使用就能最大限度提高用药安全性，发挥其临床诊断价值。 关键词：钆对比剂，临床诊断，不良反应，钆沉积，处理方式，禁忌证，特殊人群
随着MRI技术的不断发展，增强MRI检查已经成为重要的影像学检查方法之一。美国食品和药物管理局（FDA）在1988年批准了含钆对比剂的临床使用。如今含钆对比剂在MRI检查中广泛使用，用以提高成像对比度，使身体各部位病变组织显影更加清晰，为心脏、肿瘤等领域诊断带来重大进展，临床价值不断增强。虽然近三十年的临床使用中，钆对比剂使用的不良反应和其他潜在风险逐渐受到关注，但临床医生只要合理、规范地使用钆对比剂，权衡获益与风险，就能提高用药安全性及诊断价值。
一、含钆对比剂在MRI检查中广泛使用 带来重大进展 MRI使用的实践证明：各个系统实质脏器内的小病灶尤其是实性病灶，在平扫图像上呈等密度/信号的例子比比皆是，单纯靠平扫容易漏诊，而且平扫对病灶的定性和鉴别能力也是有限的，但动态增强扫描根据病灶增强的有无、程度和增强方式或类型不仅可以提高病灶的定性能力，还能提高肿瘤分期的准确性。 MRI对比剂分类较多，钆剂是临床应用最广泛的一类对比剂。全球每年有超过3000万次含钆对比剂给药，自1987年推出以来已经有超过3亿剂量的药物被使用。如今含钆对比剂在MRI检查中广泛使用，为心脏、肿瘤等领域诊断带来革命性进展，临床价值不断提高。尤其是小分子、非离子型钆对比剂，穿透血管壁时不受电荷干扰，更易渗透和扩散，适应症广泛，如在肝脏灌注成像中，小分子钆对比剂更易通过，更具优势；非离子型钆对比剂能够更迅速扩散到软骨和椎间盘，在评估血管壁渗透性时可能会更加敏感、真实；心肌钆对比剂延迟强化MRI能够全面评价心脏结构、功能、心肌灌注和活性，提供诊断、治疗和预后等重要信息；应用小分子、非离子型钆对比剂的T2加权和动态对比增强MRI成像或许能预测肿瘤生长模式；静注小分子、非离子型钆对比剂能进入前列腺上皮细胞和腺腔有助于前列腺DCE-MRI检测；等等。 二、使用钆对比剂可能出现的不良反应及处理方式 虽然含钆对比剂的临床诊断价值备受肯定，但其安全性因不断被发现的不良反应受到些许质疑。事实上，含钆对比剂的不良反应只要通过合理使用就能最大限度提高其安全性，临床医生在规范使用的同时应更多关注其临床诊断价值。 据相关文章报道，相对于碘对比剂，含钆对比剂不良反应的发生率较低。静脉注射0.1ｍｍol/kg或0.2ｍｍol/kg含钆对比剂急性的肾脏外全身不良反应的发生率约0.07％～2.4％。绝大多数程度很轻 。类过敏反应非常少见，发生率大约为0.004％～0.7％。严重的、危及生命的过敏反应十分少见，发生率约0.001％～0.01％。致死性不良反应有发生但十分罕见。 下面我们就来了解一下使用钆对比剂可能出现的不良反应及处理方式。 （一）急性不良反应：注射对比剂1小时内出现的不良反应，包括： 1. 轻度不良反应：轻度荨麻疹、瘙痒、红斑、恶心/轻度呕吐、全身发热、寒战、可自行缓解的血管迷走神经反应（低血压和心动过缓）等。这些不良反应通常可自行恢复，一般不需治疗。 2. 中度不良反应：明显荨麻疹、轻度支气管痉挛、面部/喉头水肿、严重呕吐、血管迷走神经反应等。 3. 重度不良反应：低血压性休克、呼吸停止、心跳骤停、心律失常、惊厥等。此类不良反应须进行急救处理。 对比剂急性不良反应的一般处理方法包括密切观察，监测生命体征，开放静脉通道，面罩吸氧（6～10L／min）。静脉补液0.9％的生理盐水或林格乳酸液（儿童：10～20ml/kg，最大量不超过500～1000ｍＬ。成人：1000ｍＬ，快速注射）。特殊处理：意识丧失及心脏骤停立即进行心肺复苏操作及心脏除颤。出现荨麻疹可考虑使用苯海拉明。弥漫红斑伴低血压、支气管痉挛、喉头水肿、低血压合并心动过速，意识丧失及心脏骤停可使用肾上腺素。 为降低急性不良反应的发生风险，所有注射含钆对比剂的患者在注射对比剂后需观察30min才能离开影像科观察室。观察室应备有复苏的药物和设备。 （二）迟发性不良反应：注射对比剂1小时至1周内出现的不良反应，如皮肤反应（红斑、肿胀等）、恶心、呕吐、头痛、肌肉疼痛、发热等。迟发性皮肤反应出现在碘对比剂注射之后，目前无钆对比剂相关的报道。 而大多数皮肤反应是轻度或中度，往往呈现自限性。如需治疗，与其他皮肤反应症状处理一样，对症治疗：如抗组胺药、局部类固醇药物。恶心、呕吐、头痛、肌肉疼痛、发热是发生在对比剂注射后，但与对比剂无关。 （三）注射部位含钆对比剂外渗。 其原因可能是患者血管情况不佳或者注射技术的问题。可在检查前仔细查看患者的血管，选择合适的血管操作，检查注射器的连接针头的固定等减少对比剂外渗的风险。轻度外渗无需特殊处理。中重度外渗者可敷用50％的硫酸镁。 此外，外渗与钆剂粘滞度有关，低粘滞度的钆剂外渗情况更小。分子量是决定粘滞度的关键因素，小分子钆对比剂粘滞度更低。非离子、低渗透压对比剂耐受性与舒适性也更好。 （四）NSF：磁共振检查中含钆对比剂使用剂量小，其发生肾毒性的危险性很低。但是患有急性肾功能不全或者严重慢性肾脏疾病的患者在使用含钆对比剂后可能引起NSF。 以批准剂量（0.1~0.3 mmol/kg体质量）使用钆对比剂，造成的肾功能损害风险非常低。笔者尚未见国内医学文献有关NSF的报道，但这种严重不良反应应引起临床医生的重视。据国外报道，在肾功能不全患者中，钆对比剂使用与NSF之间存在关联性，但是此关联强度在2008年（FDA黑框警告）之后较明显下降。在实际工作中，合理筛选病人即可避免NSF的发生，特别针对肾小球滤过小于30ml/min/1.73 m2的患者。 NSF的高危因素包括：急、慢性肾功能不全（肾小球滤过滤GFR<30ml/min/1.73 m2）；肝肾综合征及肝移植围手术期导致的急织皮缩；超剂量或重复使用钆对比剂。肾功能不全患者只有权衡利弊后，在有必要的情况下才能使用钆类对比剂。选择其他替代的影像检查方法，或者选择能够提供临床诊断所必需信息且潜在危险较小的非影像检查方法。如果必须使用钆对比剂进行MRI检查，建议使用能达到诊断需求的最低剂量。 & #40;五& #41;、钆沉积是否造成长期不良反应尚存争议 2014年Kanda首次报道了关于多次注射含钆对比剂后齿状核和苍白球在非增强磁共振T1图像上出现高信号，随后大量文献也对于钆在脑部的沉积进行了相关研究。发现无论线形对比剂还是环形对比剂均出现钆沉积问题。但目前钆沉积仅是影像学发现，没有明确临床症状，是否会造成长期不良反应暂无可靠数据，尚存争议。 今年3月，欧洲药物管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）建议对4种线形钆造影剂停止市场许可。因为有证据表明，它们所含的小剂量的钆会在大脑中沉积。7月7日，PRAC确认限制使用线形钆对比剂。 然而，美国食品和药物管理局（FDA）却有不同的立场。5月22日， FDA发布信息称，经评估，所有钆对比剂均可能出现少量钆在人体脑部和其他组织的沉积现象，但迄今尚未发现MRI钆对比剂脑沉积对健康产生不良影响。因此，FDA将不会限制钆对比剂的使用。FDA也表示将继续研究钆对比剂的安全性。在考虑使用任何医学成像剂时，卫生保健专业人员应该将钆对比剂的使用限制在必要的情况下，并评估重复MRI检查与钆对比剂的必要性。 经过广泛审查PRAC的工作和大量其他资料后，美国放射学会（ACR）药物与对比剂委员会（ACR Committee on Drugs and Contrast Media）同样不同意PRAC的观点。该委员会表示：1）虽然存在钆沉积问题，但在单次钆对比剂给药后，钆沉积的量非常小，只能使用最敏感的仪器来检测。2）虽然钆积累似乎是剂量依赖性的，但是超过3亿全球人类给药后仍然没有细胞毒性的证据，也没有可信的神经后遗症证据。3）目前没有任何令人信服的证据表明，任何钆对比剂（包括线形）脑沉积会造成任何安全隐患。4）线形对比剂具有显著且详细记录的诊断价值，并且在一些情况下可能具有比环形对比剂更理想的药理学性质或较低的急性不良反应风险。 根据现有证据，国际医学磁共振学会（ISMRM）安全委员会也不同意PRAC的观点。其表示，钆沉积与钆对比剂热力学稳定性无关，环形钆对比剂也可发生钆沉积，目前包括线形和环形钆对比剂没有临床危害证据，不能因为钆沉积问题而限制具有钆增强MRI临床指征的患者使用钆对比剂。但在选择钆对比剂时，应多方面因素考虑：药代动力学、弛豫率、有效性、潜在副反应（过敏样反应等）、病患年龄、多次增强需求的可能性、成本。 此外，关于钆沉积，一些临床专家（神经内科）的观点如下： 1．临床专家认为现代医疗诊断和治疗中任何化学物质注射到体内都会有沉积问题，只是量的多少不同而已，此现象并非钆对比剂独有； 2．临床专家认为如果钆对比剂只是在脑内沉积但没有任何临床表现或对健康生产不良影响，使用时就无需担心钆沉积问题； 3．我国临床实践中已经应用钆对比剂20多年，并无任何临床和流行病学研究提示钆沉积和临床的相关性； 4．目前钆对比剂临床价值不断增强，而目前尚没有一个比其更安全的产品能够取代它，临床实践中就不应该因“钆沉积问题”取消这类产品； 5．有观点认为环形对比剂沉积量相对小，但由于钆沉积的临床意义并不明确，不能用“沉积量”的多少去判断何种对比剂，而应该根据实际情况多方面因素考虑最适合的钆对比剂。 总之，在使用钆对比剂进行MRI检查之前，工作人员需细致详细地询问患者的病史及过敏史，同时存在心肝肾功能障碍情况的患者在严格的临床观察条件下使用。使用剂量不能超过对比剂产品说明书推荐剂量。严格控制剂量及注射速度，在达到诊断目的的前提下，尽可能减少用量。当意外过量使用且患者肾功能较差时，可采用血液透析方式清除体内残余的对比剂。避免短期内重复使用。当然，造影前就注意事项及相关知识对患者进行宣教也必不可少。 此外，多个不同的临床研究共同表明，常用钆对比剂中线形对比剂不良反应发生率、致死率更低。即使在儿科应用中非离子、小分子的钆对比剂的不良反应发生率依然较低。 三、使用钆对比剂禁忌证及需要慎用的情况 （一）禁忌证 1. 既往应用钆对比剂出现中重度不良反应； 2. 急性肾功能不全、终末期肾功能不全或在透析中； 3. 对比剂说明书中规定禁用的其他情况。 （二）需要慎重使用钆对比剂的情况 1. 既往应用钆对比剂出现轻度不良反应； 2. 需要医学治疗的过敏性疾病，尤其是对一种或多种过敏原产生重大过敏反应； 3. 不稳定性哮喘。 既往发生过含钆对比剂不良反应的患者再次发生急性不良反应的几率约为普通人群的８倍，而且不良反应较第一次严重。因此，既往发生过含钆对比剂不良反应的患者再次使用含钆对比剂时要谨慎。患有哮喘或者对其他物质过敏的患者急性不良反应的发生率高达3.7%。 四、特殊人群使用含钆对比剂的建议 根据钆对比剂的不同应用，2007年美国放射协会（American College of Radiology，ACR）根据NSF更新了其安全指标，儿童及成人均应遵循，相应标准如下：（1）检查前咨询有无肾脏疾病及透析史。（2）钆双胺应禁用于肾功能不全患者。（3）GFR<60 ml/min/1.73 m 2并有急性肾损害的患者应避免钆类对比剂检查，除非必需的临床要求，建议使用最低有效剂量（半剂量应用），并签署知情同意书。（4）急性肾损伤的患者应该在肾功能恢复后再做检查。（5）如果患者在血液透析阶段接受钆对比剂检查，应该在检查后迅速进行透析；第1次透析的理想时间是2 h以内，第2次为24 h以内。（6）特别提示：患者接受钆对比剂检查后腹膜透析清除钆离子的作用较血液透析的效果小；接受腹膜透析的患者MRI检查后，腹膜透析应改为血液透析。（7）钆对比剂应避免在孕妇中应用，除非必需的临床需求。（8）钆对比剂应禁用于已经确诊的NSF患者。 虽然儿童和成人MRI对比剂应用相似，但由于儿童的生理特性决定了其临床应用的特殊性，为了减低钆对比剂在儿童中的潜在危险，2013年Bhargava等总结了以下儿童使用钆对比剂的注意事项，以方便临床医生合理用药：（1）钆对比剂在肾功能正常的儿童应用安全性较高。（2）对比剂剂量和儿童体重相关，和年龄无关。（3）应用合适的注射器精确计算对比剂用量。（4）对比剂注射采用22或24号针。（5）按需要在注射对比剂前6 h用1.0～1.5 ml/kg/h生理盐水提前水化，并用0.1 ml/kg的对比剂以0.5 ml/s流率静脉注射。（6）检查结束后用大量生理盐水以0.5 ml/s速度静脉注射以排除体内钆对比剂。（7）评估儿童肾脏功能，根据具体情况用药，以下情况慎重用药：确定有肾功能异常；正在应用对肾脏有毒性的药物；脱水的儿童；患有全身性复杂性疾病；接受碘对比剂24 h以内的患者。（8）患者有严重肾功能不全者禁用。 目前，儿科临床应用较多的钆对比剂是钆贝葡胺（2岁以上儿童）、钆双胺（6个月以上儿童）和钆喷酸葡胺（2岁以上儿童）。钆双胺使用范围较广，在儿童MRI检查中的安全应用得到证明。有研究显示，6个月与6个月以上儿童的肾小球滤过率及细胞外间隙的相对容积与成人具有可比性，因此，可视为儿童对于钆双胺注射剂排泄与成人一致。以0. 1～0. 3 mmol/kg的剂量用于增强磁共振检查，极少出现不良反应。 孕妇也要慎用对比剂。怀孕期间任何时候进行钆对比剂增强MRI检查均与幼儿广大疾病风险增加相关。此外，钆MRI检查还与死胎和新生儿死亡风险增加具有相关性。 一般认为非离子型与离子型钆对比剂相比，渗透性及粘滞度更低，安全性更高。儿童、老年人、过敏体质或大剂量使用者，最好用非离子型。 参考文献： 1、《钆对比剂使用指南》，人卫出版社. 2、《磁共振钆对比剂的不良反应》,鼎湖影像. 3、《CT碘对比剂与MR钆对比剂的不良反应处理》,临床合理用药2016年6月第九卷. 4、Europe Reaffirms Gadolinium Restriction in Scans（Medscape Medical News © 2017）. 5、FDA identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs; review to continue. 6、ACR Response to the European PRAC Recommendation. 7、Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendation , 《Lancet Neurology》 , 2017 , 16 & #40;7& #41; :564. 8、闫锐,董季平,宁文德,等. 钆喷酸葡胺对比剂不良反应 3 例报告及文献复习[J]. 实用放射学杂志,2004,20& #40;7& #41;:652-653. 9、《MR钆对比剂的儿科应用现状》,中华放射学杂志2016年9月第50卷第9期. 10、High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based Contrast Material. 《Radiology》 , 2014 , 270 & #40;3& #41; :834-41 11、钆贝葡胺、钆双胺、钆喷酸葡胺说明书.
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