碘对比剂安全性——四海八荒 从临床研究到临床应用

摘要：本文从临床研究到临床应用，全面解析碘对比剂的安全性问题。

关键词：碘对比剂，发展、过敏试验，不良反应，对比剂肾病，预防

对比剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。由于碘对比剂能够使异常变化更容易发现、更容易定位、定性，为临床提供更多信息，其广泛应用于临床诊疗，但其也引发了关于不良反应、神经毒性、心脏影响、肾脏毒性的担忧。本文从临床研究到临床应用，全面解析碘对比剂的安全性问题。

一、碘对比剂发展历时三代

碘对比剂自研发以来，经历了从离子型到非离子型、从高渗到低渗直至等渗的发展过程：（1）高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5～7倍。由于其不良反应相对较多，目前已很少使用。（2）低渗对比剂是由于其相对于离子型高渗对比剂（如泛影葡胺）渗透压明显降低而命名，包括非离子型单体和离子型二聚体两种对比剂剂型，其渗透压约为血浆渗透压的2倍。（3）在低渗对比剂之后进一步降低渗透压，研发出了等渗对比剂，等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等。

当前，包括马丁戴尔药典、FDA批准药品说明书、欧洲对比剂安全委员会、日本对比剂安全委员会、中国药典临床用药须知等在内的众多指南药典，不推荐碘对比剂过敏试验，也就是说无需碘过敏试验，除非产品说明书注明特别要求。

二、不同对比剂 临床应用中如何进行选择？

碘对比剂种类繁多，不同的对比剂，临床应用中如何进行选择呢？关于这个问题，通过三个重要研究说明不同的对比剂不良反应发生率。具体如下：

1、1990年6月，发表在《Radiology》的一项在日本进行的大规模（337647例）全国比较临床研究调查了高渗离子型对比剂和低渗非离子型对比剂的不良药物反应。结果表明，低渗对比剂优于高渗对比剂。

2、2010年7月，发表在《Eur Radiol》的一项研究调查了五种不同低渗非离子型对比剂中不良反应发生率的差异。结果如下：

3、2013年12月19日，发表于《Br J Radiol》的一项研究公布了由同济大学附属上海第十人民医院心内科徐亚伟教授牵头的95个医学中心、20185例中国患者使用等渗对比剂碘克沙醇的上市后监测研究临床试验结果。该研究分析CT增强（CECT）/冠脉CT血管造影（CCTA）、介入治疗包括介入放射（IR）、经皮冠脉介入术（PCI）的中国人群使用碘克沙醇的药物不良反应（ADR）。结果表明，碘克沙醇是一种安全的对比剂，与既往碘类对比剂的临床研究数据基本相一致。

三、如何对待对比剂引起肾损伤？

对比剂肾病（CIN）1954年首次报道，是临床上使用含碘对比剂时最重要的并发症之一。因这种并发症属于医源性并可以发生急性肾功能衰竭及死亡等严重后果，近年来受到临床重视。关于这个问题，NEPHRIC研究、RECOVER研究、PREMIER研究均证明等渗对比剂碘克沙醇的肾脏安全性优于低渗对比剂。具体如下：

2003年，NEPHRIC研究首次将两种非离子型对比剂——低渗对比剂碘海醇和等渗对比剂碘克沙醇在肾功能不全及糖尿病行冠脉或外周血管造影的患者中进行比较。结果显示，碘克沙醇组较碘海醇组CIN的发生率更低。

2006年发表的韩国单中心RECOVER研究，比较了非离子型等渗对比剂碘克沙醇和离子型低渗对比剂碘克酸在慢性肾功能不全患者PCI手术中应用时的CIN发病率。结果显示，碘克沙醇组CIN发病率明显低于碘克酸组。RECOVER研究再次验证了NEPHRIC研究的结论。

2015年一项来自真实世界的登记研究——PREMIER研究中，研究人员在PREMIER数据库中对从2008年1月1日至2013年9月30日到医院行心血管介入和诊断手术的患者进行数据挖掘。结果显示，这些住院患者的血管成形术发生在357个不同的医院，264（74%）个医院同时使用等渗对比剂和低渗对比剂。碘克沙醇用于近1/3的患者，在年龄更大、更严重的患者中有统计学意义。采用横断面模型和医院固定效应模型评估对比剂诱导的急性肾损伤和对比剂的关系，结果显示，通过控制不同的变量，等渗对比剂的使用均减少了急性肾损伤的发生。

四、正确选择药物预防&水化预防

对于CIN的药物治疗，目前研究较多的药物包括N-乙酰半胱氨酸（NAC）、抗氧化剂（抗坏血酸）、他汀、前列腺素E1、腺苷受体抑制剂（茶碱）、多巴胺-1受体激动剂、小剂量多巴胺。不过，尚无证据表明上述药物预防和治疗CIN的效果。

此外，行冠脉造影前一般推荐给予患者水化治疗，以预防CIN。相对于不水化，水化预防措施的临床效果和成本效益是否足够理想，证据尚不充分。为此，荷兰研究者开展了一项名为AMACING的试验，得出不水化效果不劣于水化，且更节约成本的结论。近日，AMACING结果正式发表于《Lancet》。而该研究也再次引发了水化与否的争议。

对于学术探讨，鼓励百家争鸣；但水化与否，遵从指南也许最为妥当。中国经皮冠状动脉介入治疗指南推荐如下：

推荐1：预先评估CI-AKI风险（IIa，C）

推荐2：等渗盐水水化（I，A）

推荐3：应用等渗或次高渗对比剂（I，A），优先考虑等渗对比剂（IIa，A）

推荐4：尽量减少对比剂用量（II a，B）

总之，临床中使用碘对比剂一定要做好不良反应预防措施，识别高危患者；选择等渗对比剂，减少对比剂的用量；术前用药有待观察，水化与否遵从指南！

参考资料：徐亚伟教授CIT大会讲稿、pubmed、365医学网、新在线等心在线