对比剂渗透压对内皮细胞损伤造成的影响

       摘要：对比剂是CT检查中的常用药物，其优点在于显影的准确性和清晰性。但是传统高渗透性对比剂对人体的内皮细胞，特别是肾小管内皮细胞有着一定的损伤作用。因此，根据人体内皮细胞生理特性，研发人员研制出等渗对比剂碘克沙醇，在降低对比剂肾病的发病率上有良好的效果。

      关键词：对比剂渗透压，肾小管内皮细胞损伤，等渗对比剂碘克沙醇

     背景：

碘对比剂（iodinated-contrast media，CM），又称造影剂，是医学影像学最常使用的药物之一，主要用于人体器官、血管和体腔的显示。随着放射诊断技术以及介入治疗的不断深入，碘对比剂在临床上得到了越来越广泛的应用。通常情况下，碘对比剂耐受性良好^【1】 。然而，如使用不当，尤其在存在高风险因素（如糖尿病患者等）人群中，碘对比剂也可能会导致身体局部性及系统性损害。其中对比剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）是碘对比剂使用中受到国内外学者广泛关注的主要不良反应。国外有学者报道，CIN已成为住院患者导致急性肾衰（AKI）的第三位主要因素^【2】。

CIAKI 虽然具有重要的临床意义，但是其发生机制目前仍未被完全阐明。CIAKI的潜在机制包括直接细胞毒性的作用、自分泌和旁分泌因子干扰了肾血流动力学、流变学特性改变影响了肾血流动力学和肾小管动力学，以及局部组织缺氧。其中，肾髓质的缺氧是CIAKI 发生的关键机制。虽然这些机制共同作用导致了CIAKI 的发生，但是各种机制的重要性随着使用的对比剂、患者存在的危险因素的种类和程度以及患者的水化状态的不同而不同^【2，3】。

值得关注的是对比剂的使用剂量和对比剂本身的理化性质，如离子形态、渗透压、黏度等也是引起CIN的重要风险因素^【4，5】。近几年，国内外学者发现碘对比剂对血液系统及血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）的影响在许多对比剂副反应中起到重要的作用，并通过此种影响来揭示CIN及其他对比剂副作用的可能发病机制^【6】。

血管内皮细胞功能

血管内皮细胞是血液与血管壁之间的屏障，是覆盖血管内腔表面的连续单层扁平细胞。它既是感应细胞又是效应细胞，不仅是一层简单的半透膜屏障，还具有重要的分泌功能；它能感知血液中的炎症信号、激素水平、切应力、压力等信息，合成和释放多种内皮衍生的血管活性因子，参与炎症反应及血管调节。血管内皮细胞的功能主要表现在以下几方面：

1、屏障功能

血管内皮细胞之间的连接是由不同类型的黏附结构（细胞-细胞连接）形成的连续的细胞单层。这种连接结构是通过跨膜的黏附分子连接细胞浆／细胞骨架蛋白网络构成的，参与循环血管壁通透性的调节。血管内皮通透性的变化与内皮表面钙黏素的重新分布、局部黏附的稳定性以及基质金属蛋白酶的进行性刺激有关^【6】。当血管内皮功能受损、内皮下胶原组织暴露时，可引起血小板黏附、聚集，炎性细胞、单核细胞侵润，导致血栓形成。

２、内分泌功能

血管内皮通过细胞膜受体感知血流动力学血源性信号的变化，合成分泌多种生物活性物质。这些生物活性物质包括血管舒张因子、血管收缩因子以及血管细胞活性因子。血管内皮分泌的主要血管舒张因子有NO、前列环素Ⅰ₂等。内皮素-1（endothelial-1，ET-1）是碘对比剂刺激生成的最主要的血管收缩因子，具有强大的血管收缩作用。除此之外，血管内皮还分泌一些重要的细胞活性因子，如白细胞介素（interleukin，IL）、细胞集落因子、纤溶酶原抑制剂等，主要参与内皮功能的调节，是临床许多血管性疾病的标记物。

3、参与血管形成

血管内皮生长因子是由血管内皮细胞分泌的特异性生长因子，参与功能性血管网的形成。血管生成素Ｉ及ephrin B2参与血管重塑和成熟。血管生成因子及NO对维持成熟血管静息状态和稳定有重要的作用。

此外，内皮细胞与炎症细胞相互作用共同调节机体的炎症反应。内皮细胞主导炎症细胞向组织损伤和感染部位聚集，并释放与白细胞交流信号的细胞因子和生长因子。这些因子引起血小板聚集和中性粒细胞黏附，并直接影响内皮细胞增殖和存活。

碘对比剂的发展

碘对比剂通常有三种分类方法：

    1.按照在溶液中是否电离出离子分为：离子型和非离子型对比剂；

    2.按照渗透压分为：高渗、低渗和等渗对比剂；

3.按照化学结构分为：单体和二聚体型对比剂。

对比剂渗透压是引起肾内皮细胞损伤、参与CIN的重要因素。CIN的发生可通过高渗透压造成渗透性利尿，影响肾小管-肾小球反馈，同时造成肾内血管活性物质比例失调、肾脏血管收缩、肾脏血液灌注量减少，导致肾功能下降。使用的对比剂渗透压越高，对肾血管内皮的损伤越大，CIN 的发生率也越高。碘对比剂自研发以来，经历了从离子型到非离子型、从高渗到低渗直至等渗的发展过程：

早期高渗对比剂（HOCM）为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5～7 倍。高渗透压造成红细胞褶皱变形、内皮细胞损伤，使内皮细胞的屏障功能、内分泌功能和再生功能受损。因此，其不良反应相对较多，目前已很少使用。

低渗对比剂（LOCM）由于其相对于离子型高渗对比剂（如泛影葡胺）渗透压明显降低而得名，包括非离子型单体和离子型二聚体两种对比剂剂型，其渗透压约为血浆渗透压的2 倍。LOCM渗透压的降低有效地减少了渗透压对血管内皮功能的损伤。与HOCM相比，它显著地降低了CIN的发生率，特别是对肾功能受损患者、具有内皮功能不全的患者及糖尿病患者。

在低渗对比剂之后进一步降低渗透压，研发出了等渗对比剂（IOCM）。等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等。最新研发的等渗对比剂如碘克沙醇（iodixanol）， 渗透压进一步下降，接近于血浆渗透压。目前常用的碘对比剂以低渗或等渗对比剂为主^【7】。

碘对比剂的选择

根据多项研究结果及国际指南推荐^【7】，推荐患者使用非离子型低渗或等渗碘对比剂，不推荐使用离子型高渗对比剂。

有关等渗对比剂（IOCM）与低渗对比剂（LOCM）相比是否进一步降低CIN的发生率，国内外的研究所得到的结论并不一致。

武汉大学人民医院肾内科汪雄攀等在《医学研究杂志》2014年43卷06期发表的《等渗与低渗碘造影剂对慢性肾脏病患者肾毒性比较的Meta分析》，共纳入14个RCT研究，3079名肾功能不全的患者。Meta分析结果显示，等渗造影剂（Indixanol）比低渗造影剂（Iohexol、Iopromide、Iopamidol、loversol、Ioxaglate、Iomeprol）发生CIN的风险更小，两组CIN的发生率差异具有统计学意义（RR=0.60，95％ CI：0.41~0.87，P=0.007）。作者结论认为：与LOCM相比，IOCM具有更低的CIN发生率，肾损伤的风险更小，但等渗造影剂的相对安全性可能因低渗造影剂种类的不同而有所差异。

有国外荟萃分析汇总了36 个随机、对照试验的共7166 例患者的试验结果^【8】。结果显示，使用等渗对比剂碘克沙醇相较低渗对比剂虽有减少CIN 发生率的趋势，但无统计学差异[比值比（OR）：0.77，可信区间（CI）：0.56～1.06]。冠脉造影和经皮冠脉介入治疗（PCI）患者中，结论同样无统计学差异（OR：0.85，CI：0.62～1.17）。亚组分析提示，碘克沙醇较碘海醇能显著降低CIN 的发生率（OR：0.25，CI：0.11～0.55），而获得这一结果的主要原因主要是Aspelin 等试验中碘海醇组的CIN 发生率高达26.0%。

目前最新的国际指南及中国专家共识专家委员会均认为，低渗和等渗对比剂的肾安全性相当，二者均可使用。

碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识在解释渗透压的影响时认为^【7】：当肾小管液的渗透压超过周围肾髓质的渗透压时，才会发生高渗透压对肾小管细胞的直接损伤。渗透压和肾毒性的这种关系只在渗透压大于800 mosmol/kg H₂O的高渗对比剂中被观察到，可能是因为只有这些对比剂才可能在肾小管内被浓缩到这样的程度。因此，当对比剂的渗透压低于800 mosmol/kg H₂O 时，渗透压已不是影响CIAKI 发生的重要因素。这在低渗对比剂（渗透压为400～800 mosmol/kg H₂O）与等渗对比剂（250～350 mosmol/kg H₂O）及高渗对比剂（渗透压为1000～2500mosmol/kg H₂O）的对照研究中得到证实^【5,6】。

碘对比剂渗透压的研究是贯穿于对比剂发展各个阶段的重要因素。等渗性对比剂降低渗透压、减少内皮损伤的临床收益可能因为不同研究、不同因素而受到影响，如CIN 的诊断标准、临床试验样本量、重度肾功能不全患者的纳入以及黏度因素等。后续关于CIN机理的研究仍然是需要的。

参考文献：

【1】Seeliger E，et al Contrast-induced kidney injury: mechanisms, risk factors, and prevention. Eur Heart J. 2012 Aug;33& #40;16& #41;.

【2】SeeligerE, Sendeski M, Rihal CS, et al. Contrast-induced kidney injury: mechanisms, risk factors, and prevention. Eur Heart J, 2012, 33:2007-2015.

【3】SeeligerE, Lenhard DC, Persson PB. Contrast Media Viscosity versus Osmolality in Kidney Injury:Lessons from Animal Studies. Biomed Res Int, 2014:358136.

【4】Osthoff M，et al Impact of mannose-binding lectin deficiency on radiocontrast-induced renal dysfunction. Biomed Res Int v. 2013PMC3872394.

【5】Goldenberg I, Matetzky S , Nephropathy induced by contrast media: pathogenesis, risk factors and preventive strategies., CMAJ. 2005 May 24;172& #40;11& #41;:1461-71.

【6】Erdmann Seeliger et al  Contrast Media Viscosity versus Osmolality in Kidney Injury: Lessons from Animal Studies，Biomed Res Int. 2014; 358136.

【7】陈韵岱等。碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识，《中国介入心脏病学杂志》2014年6月第22卷第6 期。

【8】From AM, Al Badarin FJ, McDonald FS, et al. Iodixanol versus low-osmolar contrast media for prevention of contrast induced nephropathy: meta-analysis of randomized ,controlled trials[J]. Circ Cardiovasc Interv, 3& #40;4& #41;: 351－358.