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专题二 PET示踪剂 1. PET示踪剂基础 放射性示踪剂（tracer）是用于对疾病诊断及疗效评价用的具有放射性的标记化合物。用于人体的放射性示踪剂如果也用具有治疗作用的话也被称为放射性药物& #40;radiopharmaceutical& #41;。在我国获得国家药品监督管理局批准的放射性药物成为放射性药品。标记化合物是指分子中原子或原子基团被相似或不同的具有放射性原子或原子基团所取代，在标记的过程中可以采用各种不同的物理化学条件以获得某种特殊的标记化合物。正电子示踪剂是指采用正电子放射核素标记的标记化合物，由于正电子示踪剂大多数属于短半衰期的核素，所以标记方法、原理和长半衰期核素标记的药物有一定的区别。对于短半衰期放射性药物由于半衰期短，所以一般需要采用全自动化学合成方法。 正电子核素可以从回旋加速& #40;cyclotron& #41;或发生器& #40;generator& #41;获得，图2-1所示为GE MINITracer带有自屏蔽的医用回旋加速器。常用正电子核素有11C、13N、15O及18F，近几年来实际临床工作的经验告诉我们，18F标记的正电子放射示踪剂有取代11C标记的放射性药物趋势，因为18F标记的正电子放射性示踪剂在临床应用具有最佳性能价格比，特别是一次合成可以多次使用并且能够为周围PET、PET/CT和PET/MR提供正电子示踪剂和药物等优点而受到临床关注。表1是常用正电子核素生产机理和方法。 
图2-1 GE 医用回旋加速器外型图（带有自屏蔽）
从医用回旋加速获得的正电子放射性核素大部分需要采用化学合成系统& #40;tracer chemical system& #41;合成产出新的正电子示踪剂才可以用于临床。但是，[13N]NH3·H2O和[18F]NaF经过无菌处理后可以直接用于临床。68Ga和82Rb可以通过专用的发生器获得。68Ga最近几年成为标记新型正电子放射性示踪剂的热点，68Ga在多肽类和蛋白质大分子标记具有独特的优势。从整体来看正电子放射性核素具有：多为组成生命的最基本元素的放射性核素，所以能够真实反映人体的生命过程。 2. PET示踪剂合成 大部分的正电子示踪剂需要采用医用回旋加速器生产的正电子核素制备或化学合成过程后才可以用于临床。正电子示踪剂合成属于标记化合物制备的一种。18F和11C标记的化合物相比，18F标记的化合物具有半衰期长（110分钟），比较适合于基因显像剂；标记方法灵活；可以替代有机物中的氢原子、羟基或其它的卤素等。所以目前临床主要使用的是18F标记的正电子放射性药物。 （1）18F标记方法 18F标记的正电子示踪剂或药物的标记合成方法主要有两种方法：亲电（electrophilic reaction）氟代和亲核（nucleophilic reaction）氟代标记方法，其中以前者使用的较为广泛。 1）亲电氟代方法：亲电氟代标记方法是首先生成亲电试剂18F+，进而加成或取代到富电子的芳环或双键等基团上。亲电氟代标记方法中使用的亲电试剂主要有18F分子（18F2），18F分子制得的18F乙酰次氟化物等，反应过程：18F2—〉18F+—〉加成或取代到一些基团上，如：2-[18F]氟代-L-多巴合成。 2）亲核氟代方法：亲核氟代标记方法中使用的主要是离子状态18F，18F离子作为有效的亲核氟代试剂必须以18F离子状态与阳离子配对，且存在于无水、非氢键溶剂中进行亲核反应。通常以氟化四烷基铵（M+18F-）和氟化聚铵（kryptofix/K+18F-）形式存在。常用的反应介质：四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈等。目前亲核氟代法标记普遍采用的是kryptofix/K+18F-复合物，它是一个有效的有机阳离子、无机阴离子盐，钾离子被包在分子中间，起到屏蔽的作用。亲核氟代标记反应一般采用在芳香环上的亲核氟代取代芳环上硝基、季铵基或碘（X），分子中N、O、S元素的间接氟代反应或18F与卤素或其它基团之间进行交换反应。 （2）11C标记方法 11C正电子核素和其它正电子核素相比具有11C可以取代生物内源性或外源性有机分子中任意位置上的C，而不会导致该分子化学性质的改变，采用11C可以灵活多样的标记标记化合物。但是11C的半衰期太短而限制了它的临床应用。一般来讲11C标记的化学药物仅仅局限于具有回旋加速器的场地自己使用。通常从加速器生产出的是[11C]CO2，一般以[11C]CO2或[11C]CH4为起始物，标记试剂应有较高的反应活性且易于从[11C]CO2或[11C]CH4快速高效地化学合成。对于[11C]CO2来讲最重要的标记试剂是[11C]CH3I，用于有机分子N，O，S等位置上进行烷基化反应。 （2）正电子示踪剂合成仪 常用的正电子合成仪按照标记正电子示踪剂分为18F标记和11C合成仪，如图所示。按照合成方法又分成专用合成仪和多功能合成仪。 反应管的全新平台，满足一些需要两步法的标记。反应目前国内FXFN产品占绝大多数。
图1-9 通用和专用的正电子合成仪示意图 3. PET示踪剂分类和临床应用 正电子示踪剂在临床对肿瘤、神经和心血管系统疾病早期诊断、治疗方案制定、指导靶向治疗和疗效观察具有重要的价值。特别是PET/CT和PET/MR在临床应用以来，使临床医师能有机的将病变的解剖结构、血流灌注、代谢、酶和受体及基因表达的变化结合在一起，能够达到全面、准确的掌握疾病的发生、发展过程。PET/MR相对于PET/CT分子成像设备而言，在神经系统疾病早期诊断、疗效评估和指导靶向治疗中具有更大的优势。 （1）常用于神经受体正电子示踪剂 PET在神经受体、酶活性的研究中具有重要的价值。表2是常用于神经系统的正电子示踪剂，其中部分已经获得CFDA批准，而被广泛用于临床。表3是常用的正电子示踪剂在神经系统疾病临床诊断和疗效评估应用。 
（2）用于肿瘤学诊断和研究的正电子示踪剂 表3所示的是用于肿留早期诊断、精准分期、疗效评估的正电子示踪剂。部分示踪剂已经获得CFDA批准，而被作为常规的PET成像药物。例如[18F]FDG、[11C]MET。在临床实际使用中需要按照肿瘤不同类型、临床治疗方案选择正电子示踪剂。 肿瘤个体化治疗，特别是精准医学发展，肿瘤分子靶向治疗已经成为研究的重点。
（3）常用于心血管系统正电子示踪剂 相对于神经系统和肿瘤学研究，心血管系统正电子示踪剂的研究相对较缓慢。 [13N] NH3和[82Rb]作为常用的心肌血流灌注药物，[18F]FDG用于检测心肌存活性。在冠心病临床诊断和疗效评估中需要将心肌血流灌注和代谢联合起来成像，以提高对冠心病临床诊断和疗效评估的价值。 （4）正电子示踪剂和药物经验进展 尽管正电子示踪剂临床前期研究进展发展非常快，但是正电子药物临床应用相对较为缓慢。我们国内目前经过CFDA已经批准的正电子药物有 氟-[18F]脱氧葡糖（[18F]FDG）、氟-[18F] 氟化钠（18F离子）、氮-[13N]氨水& #40;[13N]NH4+& #41;、氧-[15O]水（[15O]H2O）、碳-[11C]乙酸盐（[11C]Aceate）、碳-[11C]一氧化碳& #40;[11C]-CO& #41;；碳-[11C]蛋氨酸& #40;[11C]Methionine& #41;；碳-[11C]胆碱& #40;[11C]Choline& #41;；碳-[11C]氟马西尼（[11C]FMZ）；碳-[11C]雷氯必利（[11C]Raclopride）；碳-[11C]甲基2β-甲基酯（4-氟-苯基）托烷& #40;[11C]-β-CFT& #41;；碳-[11C]甲基哌啶螺环酮（[11C]NMSP）；碳-[11C]二氧化碳& #40;[11C]CO& #41;。还有一些很有价值的正电子示踪剂有待CFDA批准作为正电子药物而用于临床。
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