精准医学进展（下）

赵周社  

GE药业  精准医学研究院

    3.医学影像基因组学研究

    基因组学研究的成果和定量化影像分析技术结合推动影像基因组学技术的发展。新一代基因测序技术提高基因测序效率，并明显降低了基因测序的成本，推动基因测序技术快速发展。自医学影像成像技术进入功能影像发展阶段以来，特别是美国放射学学会定量影像生物标志物联盟（quantitative imaging biomarkers alliance, QIBA）加速医学影像朝着精准定量化方向发展，推动探索医学影像定量化指标、病变特征与病变组织生物标志物之间的关系，这些研究为医学影像基因组学（radiogenomics）研究打下良好的基础。

    医学影像基因组学就是采用无创医学影像技术获得组织分子谱（molecular profiling）或基因表达特异性信息，提高对疾病诊断的特异性、指导分子靶向治疗和精确评估靶向治疗效果，实现精准医学目标。2002年Andreassen等首次将人体组织细胞对射线敏感性与基因表达联系在一起，提出影像基因组学的概念，这就是所谓放射基因组学。建立放射基因组学概念主要目的是为个体化放射治疗提供理论依据。在Andreassen等提出放射基因组学概念的基础上，一些学者将此概念扩大到病灶（组织）影像特征与基因表达之间的关系研究，期望通过提取病灶组织特征获得组织基因表达的信息。Segal等学者在2007年报道28例原发肝细胞肝癌（hepatoma carcinoma cell，HCC）患者肝脏CT进行3期扫描和肝癌组织分子谱表达之间的关系。他们先从138个图像特征中删除相关的特征，筛选32个组织特征与基因组中6732个基因进行相关性研究。研究者发现肝脏纹理特征能够反映78%分子谱表达。提出采用肝癌纹理特征能够反映肝癌组织分子特征。Kuo等对30例肝细胞肝癌患者对比增强CT影像特征与阿霉素药物耐药基因表达之间关系进行研究。选择6个影像表型特征并与8364个表达基因进行相关性分析。HCC动脉期CT图像肿瘤边界影像特征与阿霉素基因转录之间具有明显的相关性，也与HCC门静脉侵犯和肿瘤分期之间相关。说明HCC患者病灶CT动脉期影像特征与基因表达之间具有相关性。Sadot等报道25例胆管癌的分子表达谱与影像表型之间关系研究。肿瘤乏氧生物标志物（EGFR, VEGF, CD24, P53, MDM2, MRP-1, HIF-1a, CA-IX, and GLUT1）与CT图像肝胆管癌组织纹理GLCM（contrast，correlation，energy、entropy和homogeneity）之间关系。结果表明纹理特征的相关性（correlation）与VEGFR表达之间有相关性，纹理特征的相关性（（correlation）和熵（entropy）与EGFR表达之间有显著的相关性。同时发现EGFR和VEGFR在高表达和低表达的组织纹理特征具有显著差异。Miura等报道MR对比增强图像肝细胞肝癌呈现高信号病变组织与增强呈现低信号组织相比较，组织中有53个基因高表达、71个基因低表达。这表明图像特征信息与基因表达之间具有密切的关系。开展医学影像基因组学研究能够从增强的非特异性CT或MR图像获得具有特异性价值的临床信息。这些研究结果展示CT和MR图像具有更大的临床价值， 也对PET/CT和PET/MR临床价值提出新的挑战。

    4.分子靶向特异性药物研究

    诊断的目的是治疗提供客观的依据。分子靶向药物是疾病治疗选择的方案之一。最近几年，靶向特异性药物在提高临床疗效方面已经取得巨大进展，选择作用于特异性遗传学靶点的治疗方案可为患者提供更为安全有效的治疗。治疗靶点一般是信号转导通路上信号转导或转录活化的关键分子。分子靶向药物研究的重点是提高分子靶向药物的靶向性和降低药物毒性或药物抵抗性。分子靶向药物已经从关注针对的疾病到以靶点为核心的研究过程。比如，PD-L1靶向药物对多种肿瘤和非肿瘤疾病均能够提高疗效。 药物毒性和治疗抵抗是靶向药物临床应用的巨大挑战。目前，多数的分子靶向药物具有高的脂溶性，口服或静脉注射后导致肝脏摄取明显增高，不但降低药物疗效而且增加肠道的副作用。我们国内学者对EGFR靶向药物吉非替尼（gefitinib）和血管内皮声场因子受体（vascular endothelial growth factor receptor  ,VEGFR）的索拉非尼（sorafenib）化学结构进行修饰，降低脂溶性提高分子靶向性，同时降低EGFR分子靶向药物在肝脏的摄取。所以，降低分子靶向药物在肝脏摄取成为分子靶向药物开发重要的课题。多靶点分子靶向药物治疗为提高治疗效果和降低抗药性成像分子靶向药物研究新的路径（见表4）。一些新的方法，显著提高分子靶向药物治疗效果。采用载体（纳米、脂质体）和介入手段直接将靶向药物送到肿瘤部位进行治疗，显著降低药物副作用，提高治疗效果。

表4  部分分子靶向药物（抑制剂）

    5.生物数据挖掘

    基因组学、蛋白质组学、代谢组学、免疫组学和影像组学大数据为深入理解人类疾病和健康的生物学过程提供巨大帮助。伴随着后基因组时代高通量组学（high-throughput Omics）技术涌现与生物信息学和影像组学技术的飞速发展，出现了大量潜在的生物标志物（biomarker）。所以，通过对生物信息的挖掘能够从基因组序列中发现疾病潜在的风险位点，能够从基因表达和蛋白质谱信息中发现疾病相关异常分子，能够系统模拟疾病调控过程的动态变化，能够运行计算方法预测小分子与靶蛋白之间的相互作用，以及基因组学与影像组学之间的关系。现在大数据的挖掘已经成为重大疾病研究中不可缺少的核心力量。基于基因网络的共犯原则（guilt-by-association, GBA） 是数据分析的基本原理，相同作用组或相同表达数据的基因最可能共享同一生物学功能。使用计算机数据挖掘是优化疾病候选基因和探讨影像特征与基因之间关系的重要工具。统计学习、深度学习等技术已经被用于对生物大数据的挖掘，并且产生超过预期的效果。

四、医学影像技术面临的挑战和发展机遇

    医学影像技术在精准医学领域面临巨大的挑战和难得的发展机遇。我们既要需要面对挑战，克服遇到困难解决实际问题，同时又要抓住机遇快速发展和推进精准医学科研项目。

1.  医学影像技术面临的挑战

    目前，疾病分子分型是以基因测序方法或免疫组化获的特异性生物标志物作为金标准。除PET/CT和PET/MR的PET图像能够提供受体、酶和基因表达特异性信息外，CT和MR能够提供的组织特异性的信息非常少。这是以解剖结构为主CT和MR图像面临的巨大挑战。 尽管，MR特异性分子探针研究有一定程度的进展，但是由于MR检测灵敏度比较低，这些MR特异性分子探针要用到临床诊断还具有很长的路要走。

2.  医学影像技术发展机遇

    随着CT和MR成像技术的进展，CT和MR扫描速度明显提高，以及等渗类对比剂使用为CT、MR影像技术提供新的机遇。这些包括：动态增强图像、影像组学技术和无创性智能化、可视化、定量化评估和监测靶向治疗疗效，以及借鉴基因组学研究的成功的经验。

（1）动态增强扫描技术：CT探测器宽度增加和探测效率的提高，采用迭代图像重建技术显著降低辐射剂量，这些都为CT动态增强扫描提供技术优势。MR扫描时间分辨率大幅度提高，使得MR动态增强扫描图像质量明显改善。同时，对CT和MR动态增强图像精准定量化分析技术使用，例如，GE药业的CK（CT Kinetics）、OK（Omni-Kinetics）和MK（Myocardial Blood Flow Kinetics）软件， 也加速动态增强扫描技术广泛使用。目前，临床动态增强扫描在CT和MR扫描中所占比例大幅度提高，推动基于解剖结构CT和MR图像开展精准定量化技术，从动态增强图像既能够获得脏器血流灌注的定量化信息，更重要的是能够获得毛细血管通透性（Capillary Permeability）的定量化参数（PS、K^trans），而这些毛细血管通透性参数能够准确的反映血管内皮细胞生长因子受体表达。 所以，动态增强图像为临床提供精准定量化VEGFR生物学信息。以解剖结构为基础的医学影像技术伴随后基因组时代，进入精准定量化的功能影像时代。

（2）医学影像组学技术：医学影像组学技术为解剖结构图像提供特异性生物学信息提供了另一个机会。对于脑、腹部和盆腔等部位脏器病灶，增强图像明显提高对病灶提取的准确性和重复性，这样对病灶提取后就可以进行影像组学分析，获得特异性生物信息。影像组学分析方法能够获得病灶特征，将以解剖结构为主的非特异性图像提升到具有特异性潜力的新平台。GE药业专门研发和推出A.K应用平台（Artificial Intelligence Kit），以推动医学影像组学技术发展。

（3）无创性可视化、定量化评估和检测靶向治疗：靶向治疗的优势在于对患者副作用小、对肿瘤治疗效果好。但是，分子靶向药物最容易产生抗药性，这样不但影响患者治疗疗程，而且使得患者支付更多的花费。采用无创性智能化、可视化和定量化影像技术（CT、MR或超声） 就能够实现对疾病疗效监测。迄今，实体瘤疗效评估的基于解剖结构的标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）和PET代谢图像标准（PET Response Criteria in Solid Tumors，PERCIST）只适应于肿瘤细胞毒性的药物，并不适应分子靶向药物。为此，GE药物最新推出肿瘤分子靶向药物疗效评级技术（Evaluation Kit，E.K）就是专门为解决这一类问题研发的。

（4）借鉴基因组学研究经验快速开展影像基因组学研究：进入后基因组时代，可以借鉴基因组学研究中基因表达数据分析的经验，以及对基因表达的关注，快速开展影像基因组学研究。现在医学影像组学数据处理的流程基本采纳了基因表达数据处理的流程，但是在后续数据显示还需要学习基因表达谱（Gene Expression Profile）的方式，以及质量控制的方法。

    可以看出， 在精准医学时代医学影像技术面临的挑战和发展的机遇共存，基于明显大于挑战。

五、精准医学展望

精准医学具有广阔的发展前景。政府在精准医学科研基金大力支持和政策层面扶植为精准医学发展搭建了一个非常好的平台。基因测序、医学影像成像企业的加入和投入，以及国内生物医学基础研究、医学影像科研人员和临床专家对精准医学研究热情推动精准医学快速发展。 在精准医学研究的平台上，医疗和基础科研单位与企业紧密结合，会探索出新的科研模式。可以想象未来的预防性基因检测和健康影像检查会变的普遍，并首先用于具有家族遗传倾向的个体监测中，医生将通过病人的基因数据、影像学数据与大数据库数据对比进行疾病诊断和指导治疗。一个全新的预防、诊疗模式将服务于社会。

综上所述，精准医学是医学研究的前沿，具有广阔的发展前景。在科研协助模式上需要医疗单位和企业密切结合、融为一体，开拓思路、加速创新，让精准医学更早、更好的造福患者。

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