医学影像技术在实体瘤治疗疗效评价研究进展-从RECIST、PERCIST到影像组学技术（上）

作者：张学喜， 张陈   

GE药业   精准医学研究院

癌症是全球最常见的死亡原因之一。许多常见的癌症，其扩散后的治疗常常不能达到治愈的目的，而且有毒副作用，费用也很高。无创性、可视化和定量化医学影像技术已经被用于对肿瘤的临床诊断和疗效评估，为临床决定对肿瘤继续治疗、改变治疗方案提供参考。另外，定量化医学影像发挥的重要作用不仅局限于指导每个患者的治疗，还应该用于临床治疗试验评价，帮助选择新的治疗方法，决定哪些应该进一步做规模更大、更有价值的临床试验。肿瘤分子靶向治疗在临床应用明显提高了治疗效果，降低了对患者的副作用，并减少了治疗总费用。随着临床新的治疗技术推出，肿瘤分子靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗等新的精准医学中个性化治疗方案的应用对医学影像技术在评价肿瘤治疗疗效领域又提出了新的要求。

医学影像组学（radiomics）是一个新兴的、不断发展的领域，从医学图像中提取的大量特征被用来评估肿瘤的病理分型、分子分型和遗传表征等特性，从而改进治疗疗效的评价和预测，并指导癌症的个性化治疗。截止目前的研究表明，从CT/MRI/PET等医学图像中提取的描述肿瘤异质性的大量工程学特征能够提供患者更进一步的预测和预后信息。

规范化、标准化的肿瘤疗效评估标准是肿瘤精准研究的关键。本文主要介绍采用医学影像技术对实体瘤治疗疗效评价（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）的几种标准，以及它们之间的异同、适应范围，然后重点介绍实体瘤治疗疗效PET评价标准-PERCIST标准（PET response criteria in solid tumors, PERCIST）以及采用Radiomics技术在肿瘤疗效评估初步应用。希望能够在国内加速PERCIST标准的普及，推动实体瘤疗效评估标准协助指导肿瘤分子靶向治疗提高治疗疗效和推动个性化医疗的进一步发展，并探索基于解剖和功能影像对分子靶向治疗药物疗效评估的新标准。

一、从RECIST到PERCIST：不断完善的实体瘤治疗疗效评价标准

实体肿瘤的疗效评价最初依赖于医师的个人经验来判断，主观性很强。在60年代和70年代，由Moertel和Hanlet’s研究和开发了不同用途的、主要是细胞毒素类（cytotoxins）抗癌药物治疗方法后，使得肿瘤标准化治疗疗效评价标准变得非常重要。为此，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）1977年和1979年召开了二次国际会议，随后于1979年发表了新修订的抗肿瘤治疗客观疗效的评价标准。20多年以来，这个标准被普遍用于实体瘤治疗疗效评价，但是WHO的标准存在一些问题：（1）没有对需要测量的病灶即需要进行评价的病灶做一个统一的规定；（2）未明确规定所应测量的最小病灶的大小以及所应测量病灶的数量；（3）对判断为疾病进展的标准不确定，没有明确是评价单个肿瘤病灶还是全部肿瘤；（4）未考虑淋巴结转移灶；（5）对已经在临床广泛应用的能够提供断层图像的X线计算机辅助断层仪 （computed tomography, CT）和磁共振成像仪 （magnetic resonance imaging, MRI）影像并未涉及，这就造成各研究组之间的对肿瘤治疗疗效评价结果存在差异且难以比较，往往导致不正确的结论。

针对以上问题，1999年欧洲癌症研究和治疗组织（european organization for research and treatment for cancer, EORTC）、美国国立癌症研究所（national cancer institute of the united states, NCI）和加拿大国家癌症研究学院（national cancer institute of canada, NCIC）在回顾普遍使用的WHO疗效评价标准的基础上，制定了新的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）被称为RECIST标准，并在2000年正式颁布了该标准。随着RECIST标准在临床工作中广泛运用，在积累一定临床经验的基础上，临床工作者也发现了一些必须进一步改进和明确的问题。为此，2009年1月欧洲癌症杂志（european journal of cancer, EJC）发表了一篇关于RECIST标准版本的修订版（RECIST1.1）。新版标准采用了新的肿瘤大小的测量方法，使得肿瘤大小的测量误差更小、重复性更好，临床更具有实用性。然而，RECIST标准1.1版本最大的问题在于并没有将代表最先进医学影像的分子影像图像PET/CT、PET/MR和CT、MR的功能图像信息纳入标准内容，而是仅仅在确定病灶时参考PET图像。

我国为了更好规范化进行肺癌诊断和治疗也于2011年发布了肺癌诊疗规范（2011年），其中对肺癌治疗疗效的评价提供了WHO和RECIST标准。RECIST标准保留了与WHO标准中对肿瘤治疗疗效评价的描述：即分为完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial remission, PR）、未缓解（no remission, NR）、无变化（stable disease, SD）和恶化（diseased, PD）。与之前不同的是对PD的判断更严格。

在基于解剖结构医学影像技术实体瘤疗效评价标准发展和不断完善的同时，1999年欧洲癌症研究和治疗组织（european organization for research and treatment of cancer ,EORTC） PET 研究组在european journal of cancer上发表了采用¹⁸F-fluorodeoxyglucose（¹⁸F-FDG）PET评价肿瘤治疗疗效标准。在EORTC基础之上，2009年 Wahl Richard L.在美国核医学杂志（journal of nuclear medicine, JNM） 杂志发表了实体瘤治疗疗效PET评估标准1.0版本框架草案（PERCIST）。WHO、RECIST和RECIST 1.1标准是基于解剖结构影像对实体瘤治疗疗效进行评价，与之不同的PERCIST标准是在克服EORTC缺陷后，建立在PET/CT分子影像基础上的对实体瘤治疗疗效评价的标准。PERCIST1.0标准基于肿瘤对¹⁸F-FDG摄取率，并使用肝脏¹⁸F-FDG摄取率作为参考计算总病灶糖酵解（total lesion glycolysis, TLG），该标准采用完全代谢缓解（complete metabolic response, CMR）、部分代谢缓解（partial metabolic response, PMR）、代谢无变化（stable metabolic disease, SMD）和代谢恶化（progressive metabolic disease, PMD）等作为治疗疗效评价的描述。

二、基于解剖结构医学影像技术对肿瘤治疗疗效评价

    建立在解剖结构基础上医学影像技术包括X线、CT、超声波和MRI技术。这些影像技术能够提供精确的解剖结构信息。WHO、RECIST和RECIST1.1标准正是在这些影像技术基础上建立起来的。以下对WHO、RECIST和RECIST1.1标准在基线肿瘤定义、肿瘤疗效评价标准方面进行介绍。

（一）WHO实体瘤疗效评价标准（1979年）

1、基线肿瘤病灶的定义

（1）可测量病灶：临床或影像学可测量病灶最大直径与其垂直径的病灶。X线检查证实至少长度³10 mm´10 mm，CT证实至少³20 mm´10 mm的可以测量的病灶。

（2）单径可以测量病灶：临床或影像学能够测量病灶最大直径或其垂直径的病灶。

（3）可以评价，不可以测量的病灶：细小病灶无法测量直径，比如肺内粟粒样转移灶、早期无法确定的病灶。

（4）不可以测量病灶：包括成骨性转移、脑膜病变、腹水、胸腔积液、心包积液、肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随访的腹部肿块和囊性病灶。

2、肿瘤疗效评价的标准

（1）可测量病灶

CR：所有可见病灶均消失，持续4周以上。

PR：与基线检查比较，病灶缩小³50%以上；单径可测量病灶则取个病灶最大直径之和减少50%以上，持续4周以上。

NR：双径可测量病灶各病灶最大两垂直直径乘积之总和增大<25%或减少<50%，单径可测量病灶则取各病灶直径之和增大<25%或减少<50%，持续4周以上。判断NR至少需经2周期（6周）治疗。

PD：至少有一个病灶，或所有病灶增大³25%以上，或出现新的病灶。

（2）不可测量病灶

CR：所有可见病灶消失并持续4周以上。

PR：肿瘤总量估计减少50%以上，并持续4周以上。

NR：至少经过2个周期（6周）治疗后，病灶无明显改变，包括病灶稳定或估计减少<50%及增多<25%。

PD：出现新的病灶，或原有病灶估计增大>25%。

（3）不可评价病灶

CR：所有可见病灶消失并持续4周以上，对于成骨性病灶，骨扫描恢复正常不少于4周。

NR：病灶无明显改变持续至少4周。包括病灶稳定，估计病变减少<50%或增加<25%。

PD：出现新的病灶，或原有病灶估计增加>50%。

（4）骨转移

CR：X线及骨骼扫描等检查，原有病变完全消失，至少4周。

PR：溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变密度减低，至少4周。

NR：病变无明显变化。由于骨病往往变化慢，判定NC至少应在开始治疗的第8周后。

PD：原有病灶扩大和（或）新病灶出现。

（二）RECIST标准在肿瘤治疗疗效评价中的应用

1. 以单径测量方法替代双径测量方法

  James等通过绘制直径、双径乘积、体积的对数图，分析后发现肿瘤直径与肿瘤细胞数量的变化关系比肿瘤双径乘积与肿瘤细胞数的变化更为密切。在此理论基础上NCI等组织推出以单径测量方法替代既往的双径测量方法。图1显示的是采用双径法测量的示意图（红色是肿瘤最长长径，绿色是垂直径）。

图1   肿瘤病灶最长径（红色）与垂直径（绿色）示意图

2. RECIST标准对肿瘤病灶基线期的定义

（1）可测量病灶与不可测量病灶的定义：

可测量病灶是指至少在一个方向（长径）上可以准确测量，应用常规技术，病灶直径长度³20毫米或螺旋CT³10毫米的可以精确测量的病灶。不可以测量的病灶是指所有病灶包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸腔积液、心包积液、炎症、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块或囊性病变。

（2）靶病灶和非靶病灶：

当存在多个可以测量的病灶时，按照病灶大小及可以重复测量的原则，每个脏器最多选取5个病灶，总共不超过10个病灶作为靶病灶。靶病灶以外的所有病灶被看作为非靶病灶，包括其他可以测量病灶和不可以测量病灶，所有非靶病灶应在基线纪录，不需要测量其大小，但是在随访期间应注意其存在和消失。

3. RECIST标准对肿瘤疗效评价

（1）靶病灶的疗效评价

靶病灶的评价根据病灶的最大长径的总和来计算。

CR：所有靶病灶全部消失，并至少持续4周以上。

PR：所有靶病灶的最大长径总和减少30%以上，并至少持续4周以上。

PD：观察期间与最小值相比较最大长径的总和增加20%。

SD：既不能满足PR，又不能满足PD的病变。

（2）非靶病灶疗效评价

CR：非靶病灶消失和治疗后肿瘤标志物恢复正常。

PD：出现新的病灶或已经存在的非靶病灶有明显的变化。

SD：即不满足CR，又不满足PD。

（3）最佳总疗效的评价

根据从治疗开始到病变恶化期间的靶病灶和非靶病灶的最好效果, 综合靶病灶、非靶病灶和新出现的病灶进行总疗效的评价。表1是总疗效评价对比表。

表1   最佳总疗效评价

（4）治疗疗效评价的替代指标

抗肿瘤药物疗效评价的理想终点指标应该是生存期、无病生存期或无复发生存期。但是，这些指标只有在治疗使肿瘤达到完全缓解或者病人长期无病生存时，才能作为理想的治疗疗效评价指标。然而，临床实际情况是，对于复发或转移性的肿瘤，药物的抗肿瘤治疗效果往往难以达到使得肿瘤完全缓解。因此，在临床新药物治疗疗效的评价中就采用替代指标。这些替代指标主要有客观有效率（objective response rate, ORR）、疾病进展时间（time to progression, TTP、无进展生存时间（progression-free survival, PFS）、生活质量、临床收益率和临床不良反应等。

TTP：是指从随机开始到肿瘤进展的时间。

 PFS：是指从随机到肿瘤进展或任何原因死亡的时间。

（三）RECIST1.1标准在肿瘤治疗疗效评价中的应用

1. RECIST1.1标准对肿瘤病灶基线期的定义

（1）可测量病灶与不可测量病灶的定义：

可测量病灶是指至少在一个方向（长径）上可以准确测量，应用常规技术，病灶直径长度³20毫米或螺旋CT³10毫米的可以精确测量的病灶。淋巴结CT测量靶病灶短轴³15毫米，非靶病灶³10毫米-£15毫米（CT扫描层厚<5毫米），非病理组织<10毫米。不可以测量的病灶是指所有病灶包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸腔积液、心包积液、炎症、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块或囊性病变；对于淋巴结最大长轴<10毫米、病理淋巴结短轴³10毫米-<15毫米。

（2）靶病灶和非靶病灶：

当存在多个可以测量的病灶时，按照病灶大小及可以重复测量的原则，每个脏器最多选取2个病灶，总共不超过5个病灶作为靶病灶。靶病灶以外的所有病灶被看作为非靶病灶，包括其他可以测量病灶和不可以测量病灶，所有非靶病灶应在基线纪录，不需要测量其大小，但是在随访期间应注意其存在和消失。

2. RECIST1.1标准对肿瘤疗效评价

（1）靶病灶的疗效评价

靶病灶的评价根据病灶的最大长径的总和来计算。

CR：所有靶病灶全部消失，淋巴结短轴<10毫米，并至少持续4周以上。

PR：所有靶病灶的最大长径总和减少30%以上，并至少持续4周以上。

PD：观察期间与最小值相比较最大长径的总和增加20%，或至少病灶增加5毫米，或出现新的病灶。

SD：既不能满足PR，又不能满足PD的病变。

（2）非靶病灶疗效评价

CR：非靶病灶消失和治疗后肿瘤标志物恢复正常。

PD：出现新的病灶或已经存在的非靶病灶有明显的变化。

SD：即不满足CR，又不满足PD。

（四）RECIST、RECIST1.1标准与WHO标准的比较

表2是RECIST、RECIST1.1与WHO三种不同的实体瘤疗效评价标准在测量方法、是否涉及淋巴结、疗效评价之间的比较。可以看出RECIST1.1对RECIST标准在病灶的基线测量、疗效评价方面均进行了更好的完善。

表2   RECIST、RECIST1.1与WHO实体瘤疗效评价标准比较